Aug 10, 2023
Variantes de SLCO1B1 e Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (Enalapril)
Relatórios Científicos volume 5,
Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 17253 (2015) Citar este artigo
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Observações clínicas sugerem que a incidência de tosse em chineses que tomam inibidores da enzima conversora de angiotensina é muito maior do que em outros grupos raciais. A tosse é a reação adversa mais comum do enalapril. Investigamos se os polimorfismos genéticos SLCO1B1, previamente relatados como importantes determinantes da variabilidade interindividual na farmacocinética do enalapril, estão associados à tosse induzida pelo enalapril. Uma coorte de 450 pacientes com hipertensão essencial tomando 10 mg de maleato de enalapril foi genotipada para as variantes SLCO1B1 funcionais, 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) e 521T > C (Val174Ala, rs4149056). O desfecho primário foi a tosse, que foi registrada quando os participantes foram incomodados por tosse e sintomas respiratórios durante o tratamento com enalapril sem uma causa identificável. O alelo SLCO1B1 521C conferiu um risco relativo de 2 vezes de tosse induzida por enalapril (intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10−4) e a análise de haplótipos sugeriu que o risco relativo de tosse era de 6,94 vezes ( 95% CI = 1,30–37,07, P = 0,020) em portadores SLCO1B1*15/*15. Além disso, houve fortes evidências de um efeito de dose gênica (porcentagem com tosse naqueles com 0, 1 ou 2 cópias do alelo 521C: 28,2%, 42,5% e 71,4%, tendência P = 6,6 × 10−4). Nosso estudo destaca, pela primeira vez, que as variantes SLCO1B1 estão fortemente associadas a um risco aumentado de tosse induzida por enalapril. Os resultados serão úteis para fornecer marcadores farmacogenéticos para o tratamento com enalapril.
A hipertensão é a doença mais comum observada na atenção primária e leva a acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência renal e até morte se não for tratada adequadamente1. O controle da hipertensão pode ser melhorado aumentando a conscientização e melhorando o tratamento da hipertensão2. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) utilizado no tratamento da hipertensão primária, insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda e insuficiência renal crônica. A farmacogenética, como componente importante da medicina personalizada ou de precisão, investiga as variantes genéticas que determinam a resposta aos medicamentos para melhorar a eficácia dos medicamentos e prevenir reações adversas aos medicamentos3,4. Numerosos polimorfismos genéticos comuns na eficiência e segurança do tratamento da hipertensão foram identificados pela abordagem farmacogenética ou farmacogenômica5,6,7,8,9,10.
As reações adversas comuns dos inibidores da ECA incluem tosse, aumento da creatinina sérica, dor de cabeça, tontura, erupção cutânea e outros. A tosse é o efeito colateral mais comum dos inibidores da ECA e pode ocorrer horas após a primeira dose do medicamento11,12. A incidência relatada de tosse em pacientes prescritos com inibidores da ECA varia de 5% (ocidental) a até 50% ou mais (chinês). Vários fatores que contribuem para as diferentes incidências de tosse incluem tamanho da amostra, duração do acompanhamento, coorte de pacientes inscritos, diferentes inibidores da ECA13,14,15. Diferenças raciais afetam a ocorrência de tosse induzida por inibidores da ECA. Uma maior incidência de tosse foi relatada em chineses, em comparação com caucasianos16,17. Até o momento, vários estudos investigaram a associação de polimorfismos genéticos candidatos com tosse induzida por inibidores da ECA, mas nenhum gene foi confirmado como predisponente fortemente à tosse induzida por inibidores da ECA18,19,20,21. A base genética da tosse induzida por inibidores da ECA ainda precisa ser determinada.
O gene 1B1 (SLCO1B1) do transportador de ânion orgânico transportador de soluto codifica um transportador de ácido biliar independente de sódio, a proteína transportadora de ânion orgânico (OATP1B1). OATP1B1 é expresso especificamente na membrana basolateral dos hepatócitos e está envolvido na depuração hepática de muitos medicamentos, incluindo as estatinas22,23,24, agentes antidiabéticos (repaglinida e nateglinida)25,26, antagonistas dos receptores da angiotensina II (valsartana e olmesartana)27,28 e inibidores da ECA (enalapril e temocapril)29. Um total de 190 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) comuns com frequência de alelos menores maior que 5% foram identificados no gene SLCO1B130. Entre estes, dois SNPs não sinônimos de ocorrência comum (521T > C, Val174Ala, rs4149056 e 388A > G, Asn130Asp, rs2306283) demonstraram causar uma alteração na farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) dos substratos OATP1B1 em nossos estudos anteriores23,25. Além disso, as variantes genéticas SLCO1B1 foram relatadas como um importante determinante da farmacocinética do enalapril na população masculina chinesa em um estudo recente31. No entanto, não há estudos focados na associação entre as variantes funcionais do SLCO1B1 e a tosse induzida por IECA.
C and 388A > G) previously reported to have vital effects on the function of transporting activity are pharmacogenetic determinants of the occurrence of cough in essential hypertensive patients treated with enalapril in China./p> G and 521T > C polymorphisms among the coughers and controls are shown in Table 2. The two variants were successfully genotyped in 98.2% (388A > G) and 98.9% (521T > C) of the participants. The two SLCO1B1 SNPs were both conformed to the Hardy-Weinberg equilibrium (P = 0.096 for 388A > G and P = 0.842 for 521T > C)./p> C variant between the coughers and controls was statistically different (17.6% vs. 9.6%, P = 6.2 × 10−4). The combined TC/CC genotypes frequency were significantly higher among coughers than controls (31.7% vs. 18.5%, P = 0.002). In addition, logistic regression was conducted to evaluate the associations between SLCO1B1 genotypes and risk of enalapril-induced cough. As shown in Table 2, compared with the TT genotype, the TC genotype had a markedly increased risk of enalapril-induced cough (adjusted OR = 1.92, 95% confidence interval (CI) = 1.19–3.09, P = 0.007) and the 521CC genotype conferred a nearly 6-fold risk for enalapril-induced cough (crude OR = 6.37, 95%CI = 1.22–33.37; adjusted OR = 5.67, 95%CI = 1.07–30.16). In contrast, we didn't find any significant association between 388A > G polymorphism and the risk of enalapril-induced cough (P > 0.05). When the 388A > G AA homozygotes was used as the reference, the adjusted OR (95% CI) for AG, GG and G allele carriers (AG/GG) were 0.67 (0.32–1.42), 0.65 (0.32–1.34) and 0.66 (0.33–1.34), respectively. As a significant effect of sex on the risk of enalapril-induced cough was observed, we further analyzed the association of SLCO1B1 genotypes separately by sex (Table 3). We found that the association between SLCO1B1 388A > G genotypes and enalapril-induced cough remained not significant both in men and women. For the SLCO1B1 521T > C genotypes, in male patients, the risk of enalapril-induced cough in SLCO1B1 521C allele carriers was higher compared with TT genotype carriers, with marginal significance (OR = 2.06, 95%CI = 0.92–4.62, P = 0.065), while female patients were still strongly associated with SLCO1B1 521T > C genotypes distribution (OR = 2.04, 95%CI = 1.16–3.60, P = 0.012)./p> C allele and statin-induced side effects32. Thus, we sought to find a similar association of SLCO1B1 521T > C with the enalapril-induced cough. In the current study, strong evidence was indeed found for a gene-dose effect: the percentage of coughers increased with the increasing numbers of SLCO1B1 521T > C risk allele. For the SLCO1B1 521C allele non-carriers (n = 344), carriers of one 521C allele (n = 94) and carriers of two 521C alleles (n = 7) the proportions with the cough were 28.2%, 42.5% and 71.4% respectively (trend P = 6.6 × 10−4) (Fig. 1)./p> C) on the enalapril-induced cough./p> C genotypes (TT, TC, CC) are presented. On Y-axis the incidence of enalapril-induced cough is presented as percentages (%). CI, confidence interval; OR, odds ratio/p> G and 521 T > C, in our population./p> C; Val174Ala) substantially alters the risk of enalapril-induced cough in the Chinese population from the perspective of enalapril PK. The results indicate that the risk of enalapril-induced cough in CT heterozygous and CC homozygous carriers are nearly 2-fold and 6-fold higher compared to the TT wild type carriers. Furthermore, there is strong evidence for a gene-dose effect with the association between 521T > C polymorphism and cough. However, the 388A > G SNP is not significantly associated with enalapril-induced cough. The haplotype analysis results suggest that SLCO1B1 *15 (388G and 521C) haplotype may be a risk factor for enalapril-induced cough./p> C polymorphism appeared consistently functional, but results regarding the in-vitro functional effects of the 388A > G variant, which may make the transport activity increase, decrease, or not change, were conflicting33. In China, the 521T > C variant was reported to be an important determinant of the PK of enalapril, whereas no significant effect on the PK of enalapril was found for the 388A > G polymorphism31. Consistent with the pharmacokinetic effects, our finding showed only the SLCO1B1 521T > C variant was significantly associated with enalapril-induced cough./p> C, are recommended for a lower dose (40mg daily) because the myopathy risk is increased in these individuals. If optimal efficacy with a lower dose is not achieved, an alternate agent should be considered. Our pharmacogenomics study regarding the association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and ACE inhibitor enalapril-induced cough may add a novel potential for implementation of SLCO1B1 pharmacogenetics into clinical practice./p> C polymorphism was associated with an increased risk of enalapril-induced cough. In the future, if confirmed, genotyping of SLCO1B1 variants may be useful to achieve the benefits of enalapril treatment more effectively and safely. The association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and enalapril-induced cough may result from the PK mechanism, which ultimately control the plasma levels of enalapril./p> C and SLCO1B1 c.388A > G using the matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) and Sequenom MassARRAY system (Sequenom, San Diego, CA, USA). Genotyping was determined without knowledge of the controls/coughers status of subjects. The accuracy of the two SNPs genotyping data was validated by PCR-products directed sequencing of 5% masked, random samples of the patients./p>
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