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Apr 30, 2023

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Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8890 (2023) Citar este artigo

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Neste artigo, a dinâmica molecular em diferentes condições termodinâmicas do ingrediente farmacêutico ativo ligado por hidrogênio (ligado ao H) - ticagrelor (TICA) foi investigada. Extensos estudos dielétricos de alta pressão (HP) revelaram uma sensibilidade surpreendentemente alta da relaxação estrutural (α) à compressão. Eles também mostraram que inesperadamente a forma do pico α permanece invariável em várias condições de temperatura (T) e pressão (p) em tempo de relaxamento α constante. Medições infravermelhas adicionais nos vidros comuns e densificados por pressão do composto examinado indicaram que o padrão de ligação de hidrogênio em TICA é inalterado pelas condições experimentais aplicadas. Tal comportamento contrastava com o observado recentemente para o ritonavir (onde a organização das pontes de hidrogênio variava em p alto) e explicava a falta de mudanças na largura da dispersão alfa com a compressão. Além disso, as medições dielétricas de HP realizadas no estado vítreo da TICA revelaram a alta sensibilidade do relaxamento secundário (β) lento (tipo Johari-Goldstein) à pressão e cumprimento da superposição isocronal dos tempos de relaxamento α e JG-β. Além disso, descobriu-se que a entropia de ativação para o processo β, estimada a partir da equação de Eyring (um alto valor positivo em 0,1 MPa) aumenta ligeiramente com a compressão. Sugerimos que a razão para isso são provavelmente pequenas variações conformacionais de moléculas de TICA em p elevado.

Os materiais formadores de vidro têm sido objeto de intensa pesquisa nas últimas décadas1,2,3,4. Uma atenção especial é dada à compreensão molecular do processo de vitrificação e fenômenos que ocorrem nas proximidades da transição vítrea. Vale ressaltar que estudos intensivos realizados em vários tipos de formadores de vidro, ou seja, polímeros, compostos orgânicos e inorgânicos de baixo peso molecular (LMW), líquidos iônicos, etc.5,6,7,8,9, têm revelou duas características desses sistemas. O primeiro é o aumento contínuo e rápido do tempo de relaxamento estrutural (τα) de valores da ordem de picossegundos (típico para líquidos) até centenas de segundos próximo à temperatura de transição vítrea (Tg), enquanto o segundo é um não -caráter exponencial (no domínio do tempo) ou não-Debye (no domínio da frequência) da função de relaxamento. Deve-se mencionar que, de acordo com os dados da literatura, a largura da dispersão α próxima ao Tg (refletida no expoente estendido da função Kohlrausch–Williams–Watts (KWW), βKWW) é considerada como uma característica inerente de líquidos super-resfriados ou a medida da heterogeneidade nos sistemas investigados4. Assim, no que diz respeito a esta reivindicação, a função de relaxação de resposta dos materiais na vizinhança da Tg consiste na série de relaxações de Debye caracterizadas por diferentes taxas de relaxação. Recentemente, foi dado um passo importante na compreensão da forma assimétrica do processo estrutural (α) em líquidos super-resfriados. Na ref.10, foi mostrado que a polaridade das moléculas é um parâmetro chave que pode ter um forte impacto na amplitude do modo α. Os autores analisaram mais de 180 materiais de van der Waals e concluíram que, juntamente com o aumento do momento de dipolo/força de relaxamento dielétrico, o estreitamento do pico de perda α é observado. Além disso, o fenômeno observado foi correlacionado com a anarmonicidade do poço de potencial que descreve as interações intermoleculares nos sistemas examinados. Tendo isso em mente, seria valioso confrontar essa suposição com investigações de alta pressão que induzem forte densificação da amostra e, consequentemente, alteram a forma e a profundidade do poço de potencial. Curiosamente, a grande maioria dos dados coletados para os sistemas puramente van der Waals indicou que a largura da dispersão α é governada exclusivamente pelos tempos de relaxação e permanece inalterada independentemente de diferentes condições termodinâmicas4,11,12,13,14,15, 16. Isso significa o cumprimento de uma regra muito importante chamada superposição de temperatura e pressão (TPS)11. No entanto, existem algumas substâncias que possuem unidades silil/acetil em suas estruturas químicas, para as quais a regra acima não é satisfeita. Aqui, pode-se mencionar brevemente os compostos LMW não associados, como tris(dimetilsiloxi)fenilsilano (TDMSPS)17, octa(trimetil)silil e octaacetil trealose (silTRE e acTRE)18, onde o estreitamento do pico de perda de α sob condições elevadas pressão é observada. Outra família de compostos em que a lei do TPS não é obedecida são os líquidos de forte associação formando extensas redes de ligações de H, ou seja, m-fluoroanilina19, poliálcoois (glicerol, xilitol, treitol)20, di-, tripropileno glicóis21. É importante ressaltar que nesses materiais é notado o alargamento da dispersão α com a compressão. Tal achado foi explicado pelos pesquisadores como resultado das variações na força e população de ligações de hidrogênio (H-bonds), bem como flutuações de densidade em condições termodinâmicas extremas, causando assim as mudanças nas estruturas físicas11. No entanto, verifica-se que existem alguns compostos ligados a H onde a influência de T e p na largura do pico de relaxamento estrutural não é observada22,23,24,25. Assim, surge a pergunta: por que em alguns compostos que formam ligações de H há um impacto pronunciado das condições termodinâmicas na forma da dispersão α, enquanto em outros não há. Para entender melhor esse problema, decidimos estudar o comportamento de vidros densificados sob pressão feitos de dois ingredientes farmacêuticos ativos (APIs): ticagrelor e ritonavir (para comparação). Como pode ser mostrado neste artigo, a mudança na população de ligações de H tem, de fato, um impacto na variação da forma do processo estrutural em várias condições T e p.